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四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制

文章来源: iNature       发布时间:2019-08-12

细菌病原体由于对现有抗菌药物的抗药性日益增强,而成为最紧迫的全球健康威胁之一。与革兰氏阳性菌相比,由于外膜存在,革兰氏阴性菌更难被杀死,特别是由革兰氏阴性病原体引起的细菌感染,由于缺乏有效的抗菌试剂,引起了人们的广泛关注。由于缺乏有效的药物,耐药“超级细菌”引起的感染对公共健康造成了严重威胁;然而,某些具有内在抗菌活性的哺乳动物蛋白可能未被充分认识。2019年8月9日,四川大学宋旭团队在Cell Research在线发标题为"Coagulation factors VII, IX and X are effective antibacterial proteins against drug-resistant Gram-negative bacteria"的研究论文,该研究揭示了针对因子VII,IX和X的革兰氏阴性细菌的抗菌特性,这三种蛋白质在凝血级联的起始中具有明确的作用。这些因子通过其轻链(LC)发挥抗菌功能。


四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制


与许多靶向细胞代谢或细胞质膜的抗菌剂不同,轻链(LC)通过水解细菌外膜的主要成分 - 脂多糖起作用,这对革兰氏阴性细菌的存活至关重要。因子VII的LC表现出对所有测试的革兰氏阴性细菌的体外功效,包括纳摩尔浓度的广谱耐药(XDR)病原体。它在体内对抗XDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染方面也非常有效。


总而言之,该研究提出了凝血因子FVII,FIX和FX作为抗微生物蛋白的新机制,可以促进我们对宿主防御中凝血系统的理解。 凝血障碍与许多疾病如败血症和中风有关。 因此,这项研究还暗示这些因素可能通过其凝血和抗感染的双重功能参与这些疾病的发病机制。 另一方面,该研究工作可能在临床应用方面具有广阔的前景。 据报道,没有一种已知的抗菌剂通过水解LPS起作用。 基于LPS水解的抗菌机制的鉴定,结合上述抗菌特征和与低成本大规模制造相关的特征,可以提供新的和具有成本效益的策略来对抗革兰氏阴性病原体耐药问题,去解决的紧急公共卫生危机。


细菌病原体由于对现有抗菌药物的抗药性日益增强,而成为最紧迫的全球健康威胁之一。与革兰氏阳性菌相比,由于外膜存在,革兰氏阴性菌更难被杀死,特别是由革兰氏阴性病原体引起的细菌感染,由于缺乏有效的抗菌试剂,引起了人们的广泛关注。最近,世界卫生组织(WHO)列出了12种因对抗生素耐药而对人类健康构成最大威胁的细菌;其中,三种耐碳青霉烯的革兰氏阴性菌:鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌和肠杆菌科被认为是至关重要的。已经做了很多努力来解决这一医疗保健问题。然而,哺乳动物某些具有内在抗菌特性的蛋白可能未被充分认识。


四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制

FVII,FIX,FX及其LC显示出抗菌活性


因子VII(FVII)是单链丝氨酸蛋白酶酶原,其在血液中循环并且可以高亲和力和特异性结合受体组织因子(TF)。当出血时,血管壁中的组织因子(TF)暴露于FVII。一旦与TF结合,FVII被激活为FVIIa,形成TF-FVIIa复合物,其激活因子IX(FIX)和因子X(FX),导致凝血酶生成并最终凝固。在激活过程后,凝血因子被切割形成两条链,包括轻链(LC)和重链(HC),它们通过单个二硫键相互连接。 重链(HC)具有丝氨酸蛋白酶活性,而轻链(LC)由γ-羧基谷氨酸结构域(Gla)和两个表皮生长因子样结构域(EGF1和EGF2)组成,负责靶识别。


四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制

LC破坏细菌细胞包膜而不会干扰其生物合成


该研究揭示了针对因子VII,IX和X的革兰氏阴性细菌的抗菌特性,这三种蛋白质在凝血级联的起始中具有明确的作用。这些因子通过其轻链(LC)发挥抗菌功能。与许多靶向细胞代谢或细胞质膜的抗菌剂不同,轻链(LC)通过水解细菌外膜的主要成分 - 脂多糖起作用,这对革兰氏阴性细菌的存活至关重要。因子VII的LC表现出对所有测试的革兰氏阴性细菌的体外功效,包括纳摩尔浓度的广谱耐药(XDR)病原体。它在体内对抗XDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染方面也非常有效。


四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制

lFVII触发的LPS水解


通过解码因子VII,IX和X作为抗微生物蛋白的独特机制,本研究提高了我们对宿主防御中凝血系统的理解,并表明这些因子可能参与凝血障碍相关疾病的发病机制,如败血症。它们在凝血和抗感染方面的双重功能。此外,这项研究可能提供对抗革兰氏阴性“超级细菌”的新策略。


四川大学首次鉴定出凝血因子抗菌的分子机制

对于lFVII抗菌活性至关重要的氨基酸残基


总而言之,该研究提出了凝血因子FVII,FIX和FX作为抗微生物蛋白的新机制,可以促进我们对宿主防御中凝血系统的理解。 凝血障碍与许多疾病如败血症和中风有关。 因此,这项研究还暗示这些因素可能通过其凝血和抗感染的双重功能参与这些疾病的发病机制。 另一方面,该研究工作可能在临床应用方面具有广阔的前景。 据报道,没有一种已知的抗菌剂通过水解LPS起作用。 基于LPS水解的抗菌机制的鉴定,结合上述抗菌特征和与低成本大规模制造相关的特征,可以提供新的和具有成本效益的策略来对抗革兰氏阴性病原体耐药问题,去解决的紧急公共卫生危机。


关于凝血因子


凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是,在血管出血时被激活,和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。

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